專(zhuān)家：曾維根，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院普外科醫(yī)生

新冠病毒的疫情正在全球蔓延，關(guān)于病毒的起源，目前還沒(méi)有結(jié)論。近日，來(lái)自美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞共6位頂尖科學(xué)家在權(quán)威的Nature Medicine期刊發(fā)文，指出了病毒的可能來(lái)源。

 

新冠病毒有三個(gè)不一樣的特點(diǎn)

通過(guò)對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)行基因分析，并且與其他已知的冠狀病毒相比較，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了新冠病毒有三個(gè)顯著的特點(diǎn)。

1. 與ACE2受體的結(jié)合方式很獨(dú)特

與SARS冠狀病毒一樣，新型冠狀病毒也是與人類(lèi)的ACE2受體結(jié)合，然后進(jìn)入到人類(lèi)的細(xì)胞，引起感染�？梢院�(jiǎn)單理解為，病毒上面有鑰匙，可以打開(kāi)我們?nèi)祟?lèi)細(xì)胞上的鎖，病毒開(kāi)門(mén)之后，進(jìn)入人體細(xì)胞。

然而，分析SARS冠狀病毒和新冠病毒的受體結(jié)合域（RBD），我們發(fā)現(xiàn)這兩種病毒受體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)，很不一樣。受體結(jié)合域有6個(gè)氨基酸，與SARS的結(jié)合域相比較，新冠病毒有5個(gè)氨基酸是不一樣的。

也就是說(shuō)，新冠病毒采取了不一樣的結(jié)合方式，進(jìn)入到人類(lèi)的細(xì)胞，盡管是同一個(gè)鎖，新冠病毒的鑰匙與SRAS冠狀病毒的鑰匙，是不一樣的。

2. S蛋白上面有多堿基酶切位點(diǎn)

S蛋白也叫spike蛋白，是冠狀病毒表面突出的蛋白。新冠病毒的受體結(jié)合域也是在S蛋白上，S蛋白有兩個(gè)亞基，S1和S2.研究發(fā)現(xiàn)S蛋白的S1和S2亞基交界處有一個(gè)多堿基酶切位點(diǎn)（RRAR）。

這使得弗林和其他蛋白酶可以識(shí)別這個(gè)酶切位點(diǎn)，可以對(duì)S蛋白進(jìn)行切割，這可能會(huì)打開(kāi)S蛋白的結(jié)構(gòu)。酶切位點(diǎn)的確切作用不知道，需要進(jìn)一步研究，但是在流感病毒也觀察到了類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，酶切位點(diǎn)有可能會(huì)增加新冠病毒的致病力。

3. O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)

與其他冠狀病毒相比較，新冠病毒的S蛋白上面，還多了O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)。O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)，糖類(lèi)可以與蛋白質(zhì)進(jìn)行連接。

O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的具體作用未知，但是可以產(chǎn)生一個(gè)“粘蛋白樣結(jié)構(gòu)域”，以保護(hù)新冠病毒S蛋白上的某些潛在表位或關(guān)鍵氨基酸。

目前已知的是，一些病毒會(huì)利用粘蛋白樣結(jié)構(gòu)域作為免疫逃避的糖鏈屏障。也就是說(shuō)，O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)可能會(huì)幫助新冠病毒提供保護(hù)，免受免疫打擊。

請(qǐng)記住新冠病毒這三個(gè)不一樣的特點(diǎn)，對(duì)于推測(cè)病毒的起源，非常重要。

新冠病毒不是人工合成的兩個(gè)理由

新冠病毒，最可能來(lái)自于自然選擇，而不是人工合成，主要有兩個(gè)理由：

第一，獨(dú)特的受體結(jié)合方式

在前面我們說(shuō)了，新冠病毒雖然也是通過(guò)ACE2進(jìn)入人體細(xì)胞，但是新冠病毒的受體結(jié)合域不同于SARS病毒，這種結(jié)合方式，是以前沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)的，在計(jì)算機(jī)模型上面，這種結(jié)合方式是不太理想的。

 

換句話說(shuō)，新冠病毒與ACE2的結(jié)合能力很強(qiáng)，但是結(jié)合方式是我們以前沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的，如果是人工合成的病毒，我們不太可能采取這樣一種從來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)的結(jié)合方式，而是病毒自然突變的可能性大。

第二，未發(fā)現(xiàn)基因編輯的證據(jù)

如果新冠病毒是由人工合成的，我們進(jìn)行了基因操作，我們應(yīng)該看到對(duì)冠狀病毒使用了反向遺傳學(xué)系統(tǒng)，但情況并非如此，因?yàn)檫z傳數(shù)據(jù)顯示，新冠病毒并非源自任何以前使用過(guò)的病毒骨架。

根據(jù)這兩個(gè)最重要的證據(jù)，科學(xué)家們推測(cè)，新冠病毒不是人工合成的，而是自然突變導(dǎo)致的，并且提示有兩種可能性。

新冠病毒的兩個(gè)可能起源

第一，在動(dòng)物宿主中進(jìn)行自然選擇

新冠病毒先在動(dòng)物之間傳播，在傳播的過(guò)程中發(fā)生了變異，獲得了新冠病毒所有的三個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)：與ACE2獨(dú)特的結(jié)合方式，獨(dú)特的受體結(jié)合域；多堿基酶切位點(diǎn)；O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)。

然而，目前還沒(méi)有找到這樣的動(dòng)物宿主，盡管來(lái)自中華菊頭蝠的冠狀病毒RaTG13和新冠病毒在全基因組層面上有大約96%的相似性，但兩者的受體結(jié)合域有很大差異，這表明它可能無(wú)法有效地與人類(lèi)ACE2結(jié)合。也就是說(shuō)，蝙蝠中的冠狀病毒，不可能直接感染人類(lèi)。

馬來(lái)穿山甲中發(fā)現(xiàn)一種冠狀病毒，與新冠病毒的受體結(jié)合域表現(xiàn)出高度相似，包括6個(gè)關(guān)鍵氨基酸是一致的，但是無(wú)論是穿山甲還是蝙蝠體內(nèi)的冠狀病毒，它們都沒(méi)有多堿基酶切位點(diǎn)。

也就是說(shuō)，新冠病毒的中間宿主，我們可能還沒(méi)有找到，他可能是一種較高種群密度、并且ACE2基因類(lèi)似于人類(lèi)同源蛋白的生物，只有這樣，才能在不斷地傳代中，產(chǎn)生突變，獲得多堿基酶切位點(diǎn)。

如果真的是這樣，新冠病毒可能一直存在于自然界的某種動(dòng)物中，即使我們此次戰(zhàn)勝了新冠病毒。那么，新冠病毒還有可能會(huì)卷土重來(lái)，因?yàn)槲覀冞�沒(méi)有找到這個(gè)中間宿主。

第二，在人與人之間傳播突變

還有一種可能，新冠病毒的祖先可能直接感染了人類(lèi)。隨后在人與人之間傳播，在傳播的過(guò)程中，適應(yīng)人類(lèi)，產(chǎn)生基因突變。

我們?cè)诖┥郊椎捏w內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種冠狀病毒，擁有與新冠病毒一樣的受體結(jié)合域，從理論上來(lái)說(shuō)，是可以感染人類(lèi)的。

如果是這種情況，那么病毒首先在人類(lèi)之間傳播，在這個(gè)過(guò)程中發(fā)生了突變，從而獲得了多堿基酶切位點(diǎn)這樣的特點(diǎn)。

一旦病毒獲得了這些適應(yīng)，就將帶來(lái)疫情的暴發(fā)，進(jìn)而產(chǎn)生足夠大且異常的肺炎病例群，醫(yī)療監(jiān)控系統(tǒng)被觸發(fā)，并發(fā)現(xiàn)了病毒。

如果是這種情況，如果疫情能夠得到控制，新冠病毒的疫情不太可能再次爆發(fā)，因?yàn)榛�因突變是隨機(jī)的，想要再次獲得這樣的突變，是有難度的。

新冠病毒或是實(shí)驗(yàn)室？

有沒(méi)有可能是實(shí)驗(yàn)室泄露的可能？很多實(shí)驗(yàn)室都一直在培養(yǎng)冠狀病毒，進(jìn)行一些研究。

但是，在體外或者體內(nèi)培養(yǎng)的過(guò)程中，想要獲得新冠病毒的三個(gè)特征，是非常苦難的，此前從未有過(guò)類(lèi)似的報(bào)道。

從理論上來(lái)說(shuō)，在體外培養(yǎng)的過(guò)程中，可能出現(xiàn)受體結(jié)合域突變，產(chǎn)生新冠病毒的受體結(jié)合域。但是，我們?cè)诖┥郊字邪l(fā)現(xiàn)了具有幾乎相同結(jié)合域的冠狀病毒，這為解釋新冠病毒是如何通過(guò)重組或突變獲得這些RBDs提供了一個(gè)更有力、更簡(jiǎn)潔的解釋。

同時(shí)，多堿基酶切位點(diǎn)或O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的存在也反對(duì)了基于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的假設(shè)。因?yàn)橹挥性诩?xì)胞培養(yǎng)物或動(dòng)物中長(zhǎng)時(shí)間傳播低致病性禽流感病毒的情況下，才能產(chǎn)生多堿基酶切位點(diǎn)。

此外，如果真的通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物傳代產(chǎn)生新冠病毒，則需要事先分離具有非常高遺傳相似性的祖病毒，在具有人類(lèi)同源ACE2受體的動(dòng)物中大量傳代，但這些工作此前從未有報(bào)道。

同時(shí)獲得O-連接型聚糖結(jié)構(gòu)的可能性也不大，因?yàn)檫@種突變通常表明免疫系統(tǒng)的參與，這在體外是不存在的。

綜合目前的研究結(jié)果，作者們認(rèn)為新冠病毒不是來(lái)自于人工合成，也不是實(shí)驗(yàn)室泄露，而是來(lái)自大自然。