美國、中國和丹麥研究人員日前宣布，他們培育出世界上首批對器官移植而言無“毒”的活豬，成功解決豬器官用于人體移植最重要的安全性問題，為全世界需要器官移植的上百萬病人帶來希望。

該項研究成果由云南農(nóng)業(yè)大學、美國哈佛大學創(chuàng)生生物團隊、丹麥奧胡斯大學聯(lián)合完成。哈佛大學教授、基因技術(shù)領(lǐng)域著名科學家喬治·丘奇認為，這批克隆豬的誕生和存活具有奠基性，異種器官移植有望兩年內(nèi)被安全應(yīng)用到臨床上。

豬是解決人類器官短缺

理想供體

據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年超200萬人需器官移植，但器官捐獻數(shù)遠低需求數(shù)。移植器官供體不足隨著老齡化和慢性疾病的多發(fā)愈加嚴重，供需矛盾突出。

豬因為一萬多年前被人類馴養(yǎng)，一直與人類遷徙生存，其生理指標、代謝系統(tǒng)以及基因的相似度都與人類相似，器官大小和功能與人類器官也高度相似，包括腎、心、肝、胰島細胞、皮膚和角膜等器官和組織是能移植到人身上的最佳異種器官。且豬繁殖快，無倫理之爭等優(yōu)勢，被認為是解決人類器官短缺的理想供體。

但豬器官移植到人體上面臨兩大難題：豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的安全性問題和排斥反應(yīng)。上世紀90年代，研究者曾嘗試用異種器官移植的方式解決器官移植問題，但試驗卻發(fā)現(xiàn)，豬的器官在人體內(nèi)不僅存在免疫排斥問題，還可能存在“毒”性。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是2500萬年豬種群基因組中永久性存在的病毒，此前的研究表明把豬器官移植到人體內(nèi)存在該病毒被激活并感染人類細胞的風險，成為阻礙豬為人提供器官的主要障礙。哈佛大學創(chuàng)生生物團隊首席科學執(zhí)行官楊璐菡說，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒對人體有潛在健康風險，若直接將豬器官移植到人體，可能會導致新型疾病傳播。

最終世衛(wèi)組織和美國政府都明令，在未找到解決辦法前，停止一切異種器官移植的臨床試驗。由于無法預(yù)期何時、用何方法解決這些問題，全球異種器官移植業(yè)經(jīng)歷了12年停滯期。

2020年將實現(xiàn)

豬到人的器官異種移植

以美國eGenesis公司為首的研究團隊不久前在學術(shù)期刊《科學》上發(fā)表了此次科研成果。首批敲除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的無“毒”克隆豬由云南農(nóng)業(yè)大學魏紅江教授與美國eGenesis公司楊璐菡博士和哈佛大學喬治·丘奇教授在云南農(nóng)業(yè)大學成功獲得。

在最新研究中，楊璐菡等人結(jié)合使用CRISPR工具和小分子藥物，成功修改了豬原代纖維細胞基因組中25個基因位點。然后，像培育世界第一只體細胞克隆動物“多利”羊那樣，研究人員通過細胞核移植操作，利用修改好的豬纖維細胞制造出豬胚胎，并植入母豬體內(nèi)，最終在西南生物多樣性實驗室誕生出世界首批內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被滅活的豬。

云南農(nóng)業(yè)大學教授魏紅江說，37頭生長良好的克隆豬存活了15頭，最大的4個月。這批豬的誕生和健康成長意味著人類從根本上解決了異種器官病毒傳染的風險，是解決異種器官移植臨床化中跨物種病毒傳播安全性問題的關(guān)鍵，這也是異種器官移植科學研究進程中標志性、里程碑式成果。

“至少在它們4個月大的階段，我們沒有觀測到修改的小豬和正常小豬有生理上的區(qū)別。”楊璐菡說，“我們將在這批豬種的基礎(chǔ)上繼續(xù)改造基因組以解決免疫排斥問題，爭取早日實現(xiàn)異種器官移植臨床應(yīng)用，拯救千千萬萬等待器官移植的病人。”

“我們的工作從根本上解決了異種器官移植中異種病毒傳播的風險問題。”eGenesis聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學執(zhí)行官楊璐菡對記者說，“這批豬是奠基性的一批豬種，將來異種移植有望被安全地應(yīng)用到臨床上。”

英國肯特大學教授達倫·格里芬評價說，這項工作是異種器官移植朝著成為現(xiàn)實邁出的“重大一步”。但他也提醒說，這方面還有包括倫理問題的許多變數(shù)需要解決。

eGenesis公司日前對外公布，到2020年實現(xiàn)豬到人的器官異種移植。2017年8月，日本國立國際醫(yī)療研究中心等研究團隊對外發(fā)布，三至五年內(nèi)實現(xiàn)豬胰島細胞移植到I型糖尿病患者體內(nèi)的臨床應(yīng)用。

中國科學家團隊

取得多項突破性進展

魏紅江是云南農(nóng)業(yè)大學基因編輯和體細胞克隆技術(shù)省創(chuàng)新團隊帶頭人，十多年來一直致力于動物體細胞克隆和基因編輯研究。該團隊擁有國內(nèi)最大的豬基因編輯和體細胞克隆技術(shù)平臺，每天最大量可構(gòu)建近2000個基因編輯克隆胚胎，而且該團隊所處的昆明市氣候四季如春，是國內(nèi)唯一一個常年可以構(gòu)建豬克隆胚胎的團隊。

魏紅江教授獲得日本鹿兒島大學博士學位后于2014年11月以人才引進回到云南農(nóng)業(yè)大學，2006年3月開始組建實驗室，歷經(jīng)10年，打造了一支國內(nèi)外有影響力的以豬為主的動物基因編輯和體細胞克隆技術(shù)團隊，并構(gòu)建了強大的技術(shù)平臺，近年來除了獲得敲除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的無“毒”豬外，還開發(fā)了抗排斥反應(yīng)的多基因操作的異種移植供體豬，2014年在昆明開展了豬到靈長類的心臟、腎臟異種移植，今年7月開展了肝臟的異種移植，強大的技術(shù)優(yōu)勢使得國內(nèi)外最有影響力的幾個異種移植團隊及公司紛紛到云南與其合作。

魏紅江團隊至今取得過多項突破性進展，如2010年獲得世界第一頭版納微型豬近交系體細胞克隆豬、2013年獲得世界上第一頭孤雌生殖克隆豬等。國內(nèi)外在異種移植領(lǐng)域有較大影響的科研團隊都與他的團隊開展著合作，如美國哈佛大學喬治·丘奇教授，eGenesis公司創(chuàng)始人楊璐菡博士，現(xiàn)任國際異種器官移植協(xié)會主席、澳大利亞墨爾本大學Peter Cowan教授，率先把豬胰島細胞移植到I型糖尿病晚期患者體內(nèi)的中南大學王維教授等都利用該團隊技術(shù)開發(fā)異種移植供體豬。

其中eGenesis公司是一家專注異種器官移植研發(fā)的國際公司，2017年3月A輪融資獲得了3800萬美元的投資，投資王維教授的湖南賽諾生物科技股份有限公司2016年4月新三板上市，至今獲得了近7000萬元的融資，魏紅江團隊自2012年11月起一直與王維教授和湖南賽諾生物科技股份有限公司合作，利用基因編輯和體細胞克隆技術(shù)開發(fā)胰島細胞異種移植供體豬，該公司至今已成功移植了10例病人，研發(fā)的豬胰島移植技術(shù)領(lǐng)先全球兩年。