根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)的最新統(tǒng)計(jì)，目前全球新冠肺炎感染人數(shù)超過(guò)4100萬(wàn)。因?yàn)榉N種原因，新冠現(xiàn)在成了美國(guó)第三大致死因素，僅次于心臟病和癌癥。疫苗和療法的研發(fā)已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急。

可是，現(xiàn)在還沒(méi)有出現(xiàn)針對(duì)新冠的有效療法。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）在今年10月披露的 Solidarity 全球性大型臨床試驗(yàn)報(bào)告，羥氯喹、HIV藥物洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋+瑞德西韋以及洛匹那韋/利托那韋+β干擾素對(duì)治療新冠肺炎基本無(wú)效。

就在這樣的背景下，最近一位14歲的中學(xué)生找到了有望對(duì)付新冠的特殊分子，并贏得了一項(xiàng)科學(xué)大獎(jiǎng)。

這個(gè)14歲的少女叫做 Anika Chebrolu，她來(lái)自德州，她的科學(xué)項(xiàng)目獲得了探索頻道和3M聯(lián)辦的青年科學(xué)家挑戰(zhàn)（3M Young Scientist Challenge），并贏取了2.5萬(wàn)美金的獎(jiǎng)金。她的項(xiàng)目也在社交媒體上引起了熱議，獲得了包括CNN 在內(nèi)的眾多媒體的報(bào)道。

她獲獎(jiǎng)后，印度駐美大使館還專(zhuān)門(mén)發(fā)推祝賀。

Anika 的這項(xiàng)研究緣起于中學(xué)時(shí)學(xué)校的一個(gè)科學(xué)作業(yè)。當(dāng)時(shí)，在查詢關(guān)于1918年的西班牙流感的資料時(shí)，她了解到西班牙流感病毒感染了全球約三分之一的人口，也就是5億人。這個(gè)數(shù)字令她感到十分震驚。

1918年美國(guó)堪薩斯州萊利堡的臨時(shí)醫(yī)院。圖片來(lái)源：Associated Press

在進(jìn)一步的檢索后她得知，即使有了先進(jìn)的醫(yī)療手段，美國(guó)目前每年依然有6萬(wàn)人死于流感。而她自己也曾患上流感，這些經(jīng)歷促使她尋找能夠打敗流感的藥物。Anika 在8年級(jí)（相當(dāng)于我國(guó)初二）的時(shí)候向大賽組委會(huì)遞交了自己的項(xiàng)目，并最終找到了一個(gè)潛在的藥物分子。而在今年初的新冠流行開(kāi)始后，她把研究課題轉(zhuǎn)向了新冠病毒。

不過(guò)，她并沒(méi)有鉆入實(shí)驗(yàn)室，而是采用了 in silico 的研究方法。

這種方法和過(guò)去的生物醫(yī)學(xué)研究不同。對(duì)醫(yī)學(xué)研究有所了解的人知道，在活體內(nèi)研究叫做 in vivo，在玻璃試管里研究叫做 in vitro。而 in silico 是指在硅芯片里做研究，也就是借助計(jì)算機(jī)進(jìn)行研究的意思。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)方法就是通過(guò)計(jì)算機(jī)的輔助，從數(shù)萬(wàn)待選的分子中找到能和病毒結(jié)合的分子。

因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了 DNA 的結(jié)構(gòu)而獲得諾獎(jiǎng)的克里克曾說(shuō)："If you want to understand function, study structure."（想要知道分子功能，就要去研究它的結(jié)構(gòu)。）

要知道一個(gè)藥物有沒(méi)有用，其實(shí)就要看它是否能和生物分子發(fā)生作用。就像正確的鑰匙能插入鎖里一樣，如果一種藥物分子有用，它就可以和生物分子緊密結(jié)合在一起，這就叫做分子對(duì)接（molecular docking）。

分子對(duì)接：受體（左）和配體（中）結(jié)合（右）

就拿新冠病毒（SARS-CoV-2）來(lái)說(shuō)，新冠病毒表面有一種刺突蛋白，刺突蛋白是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的武器。

新冠病毒表面的刺突蛋白S protein

如果能用什么藥物分子鎖住這個(gè)武器，和它發(fā)生分子對(duì)接，那么新冠病毒就無(wú)法進(jìn)入人體細(xì)胞，它的感染能力就會(huì)下降。Anika 的目標(biāo)就是找到一個(gè)能夠和新冠病毒刺突蛋白結(jié)合的分子，使其無(wú)法感染人體細(xì)胞。

確實(shí)，以前人類(lèi)在尋找藥物的時(shí)候是通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。但是現(xiàn)在利用性能強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)，科學(xué)家們可以在電腦前研究分子對(duì)接，試錯(cuò)過(guò)程就得到了極大的簡(jiǎn)化。

那么，怎樣用計(jì)算機(jī)找到能和新冠病毒對(duì)接的藥物呢？

這主要是看藥物和新冠病毒表面刺突蛋白的親和力。

一般來(lái)說(shuō)，藥物和生物分子之間是否能形成分子對(duì)接是用結(jié)合親和力來(lái)表示的。結(jié)合親和力可以用熱力學(xué)中的自由能來(lái)計(jì)算，計(jì)算公式放在這里大家感受一下：

結(jié)合親和力和氣體常數(shù)R、絕對(duì)溫度T有關(guān)。

在化學(xué)上，自由能越低，反應(yīng)就越有可能發(fā)生。也就是說(shuō)，結(jié)合自由能越低，鑰匙和鎖就越容易卡在一起，藥物就越有效。

一般來(lái)說(shuō)藥物的結(jié)合親和力在-8.28 kcal/mol 到-12.43 kcal/mol之間。顯然，結(jié)合親和力靠近左區(qū)間的藥物是很理想的。

篩選藥物，就是要找到結(jié)合親和力靠近左區(qū)間的分子。不過(guò)，結(jié)合親和力的計(jì)算過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜。

就這么說(shuō)吧，在微觀上，分子之間的作用力有范德華力、庫(kù)侖力、π–π 作用（兩個(gè)碳環(huán)原子團(tuán)間的作用），陽(yáng)離子–π 作用（一個(gè)碳環(huán)和一個(gè)陽(yáng)離子之間的作用），以及熵的變化等。這個(gè)列表并不完整，但是通過(guò)列表中項(xiàng)目的數(shù)量你可以知道分子之間的相互作用是多么繁復(fù)了。

壁虎爬墻是因?yàn)榉兜氯A力 圖片來(lái)源：stanford university

因?yàn)檫@些復(fù)雜的作用力，生物分子和藥物分子并不會(huì)像鎖和鑰匙那樣緊密地卡在一起不再相對(duì)移動(dòng)，而會(huì)不停地變換體位。所以在計(jì)算結(jié)合親和力時(shí)，就要考慮兩個(gè)分子的各種不同體位（構(gòu)型），計(jì)算量很大，這也是為什么 Anika 采用的 in silico 是一種依賴計(jì)算能力的新的研究方法。

當(dāng)然，藥物不僅要有較好的結(jié)合親和力，還要對(duì)人體無(wú)毒。我們來(lái)看看 Anika 具體是怎么篩選的。

首先，要找到新冠病毒刺突蛋白上最容易結(jié)合的位點(diǎn)。為此，Anika 從專(zhuān)門(mén)收錄蛋白質(zhì)及核酸的三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) (Protein Data Bank)中，找到了最適合的位點(diǎn)。

分子對(duì)接示意圖

接下來(lái)，她從一個(gè)包含6.98億個(gè)分子的數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行海選，構(gòu)造所有備選藥物分子的三維圖像，然后篩選出其中具有藥用潛能的分子。

怎么找到有藥用潛能的分子呢？Anika 采用了里賓斯基五規(guī)則（Lipinski’s rule of 5）。

里賓斯基五規(guī)則是輝瑞的化學(xué)家 Christopher A Lipinski 在1997年提出的篩選類(lèi)藥分子的五條基本法則，包括分子量小于500道爾頓等。這五條規(guī)則能確保藥物具有良好吸收性和生物利用度。

Anika 用里賓斯基五規(guī)則篩出來(lái)的分子還有成千上萬(wàn)個(gè)�，F(xiàn)在，就要研究這些分子和新冠病毒刺突蛋白的分子對(duì)接情況了。

在這一步，Anika 采用的工具是 CLC drug discovery workbench 軟件。這是一個(gè)可視化的軟件，用這個(gè)軟件可以找到藥物和生物分子結(jié)合的位點(diǎn)，也可以針對(duì)某個(gè)位點(diǎn)，對(duì)不同分子的結(jié)合親和力進(jìn)行分析。通過(guò)這一步的篩選，候選名單越來(lái)越短了。

CLC drug discovery workbench 軟件可以對(duì)結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行可視化分析。

接下來(lái)，要對(duì)這些具有良好結(jié)合親和力的藥物分子進(jìn)行 ADMET 分析。

ADMET是Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代謝）、Excretion （排出）和 Toxicity（毒性）這幾個(gè)單詞的縮寫(xiě)。也就是說(shuō)，這一步是分析候選藥物的人體吸收情況和毒性。

能通過(guò)這一步檢驗(yàn)的分子就更少了。在最后階段要做的是計(jì)算進(jìn)入“決賽”階段的候選分子的結(jié)合自由能。

最終，Anika 找到了一個(gè)結(jié)合自由能很低，而且通過(guò)了上述層層考驗(yàn)的分子（它是(5E)-1-(3-fluorophenyl)-2-sulfanylidene-5-[(thiophen-2-yl)methylidene]-1,3-diazinane-4,6-dione）。

這個(gè)可以和新冠病毒表面的刺突蛋白結(jié)合的分子有望成為治療新冠的潛在藥物。

關(guān)于自己的研究，Anika 顯得很謙虛：“我的工作是滄海一粟，但是也算做了貢獻(xiàn)。”

當(dāng)然，Anika 并不是單打獨(dú)斗，她得到了3M的材料化學(xué)家 Mahfuza Ali 的指導(dǎo)。除了 Anika，Ali 還帶其他6位中學(xué)生的科研課題。Anika 說(shuō)：“在花了這么多時(shí)間研究病毒、流行病和藥物研發(fā)以后，一想到我正在經(jīng)歷現(xiàn)實(shí)的流行病感覺(jué)就很奇妙。”

你可能想知道這個(gè)少女是如何走上了科研道路的。其實(shí)，Anika 的爺爺是一位化學(xué)教授，他從小鼓勵(lì) Anika 了解理科知識(shí)，比如讓她學(xué)習(xí)元素周期表。因此 Anika 逐漸愛(ài)上了科學(xué)。

Anika 并不是書(shū)呆，她的課余生活也很豐富，她一直在學(xué)習(xí)印度傳統(tǒng)婆羅多舞還有中國(guó)畫(huà)。Anika 希望未來(lái)能成為一個(gè)醫(yī)學(xué)研究者，她想要和科學(xué)家們一起工作，進(jìn)一步推進(jìn)自己的科研項(xiàng)目，找到治療新冠的療法。希望她能夢(mèng)想成真。

沒(méi)有發(fā)論文的壓力，做出成果有獎(jiǎng)金還能成為網(wǎng)紅，做科研果然還是要回中學(xué)啊。